CRASH 2 es un estudio pragmático, aleatorizado, a gran escala, placebo controlado sobre los efectos de la administración temprana del agente antifibrinolítico ácido tranexámico en la muerte, eventos vasculares y requerimientos de transfusión. Los adultos con un trauma que se encuentran dentro de las 8 horas de la lesión y que presenten una hemorragia significativa o que sean considerados en riesgo de una hemorragia significativa, son elegibles si el medico responsable se encuentra, por alguna razón, indeciso acerca de utilizar o no un agente antifibrinolítico. En cada departamento de emergencia participante estarán disponibles los paquetes numerados de medicamento o placebo. La aleatorización se hará telefónicamente a través de un servicio gratuito de 24 horas. La llamada deberá durar sólo 1 o 2 minutos al cabo de los cuales se especificará que número de paquete de tratamiento utilizar. En aquellos hospitales donde la aleatorización telefónica no sea posible, la aleatorización se llevará a cabo utilizando de manera consecutiva los paquetes de tratamiento.

No se requiere ningún tipo de exámen adicional pero un pequeño formulario deberá ser completado un mes después, o al alta o si el paciente muere (lo que ocurra primero).

El número de pacientes necesarios para un estudio es determinado por dos factores principales. Estos son la frecuencia estimada del evento y la magnitud del efecto del tratamiento.

Frecuencia estimada del evento: En el estudio CRASH del Medical Research Council (MRC) sobre el uso de corticosteroides en pacientes con trauma craneal el riesgo global de muerte fue 20%.[ref 14] El estudio MRC CRASH fue el estudio internacional aleatorizado controlado más grande en pacientes con trauma y sería razonable esperar un riesgo similar en la mortalidad del estudio CRASH2.

Magnitud del efecto del tratamiento que debe ser detectable: Debido a que inclusive una diferencia del 2% en la sobrevida para una intervención tan simple y ampliamente aplicable como el ácido tranexámico representaría un beneficio que vale la pena, el presente estudio ha sido diseñado para detectar un beneficio de esta magnitud.

Tamaño de la muestra: Si la diferencia real en la mortalidad es de 20% versus 18%, entonces existe, aproximadamente, un 85% de probabilidad que un estudio que incluya 20,000 pacientes obtenga 2P<0.01 (y un 95% de probabilidad que obtenga 2P<0.05). Sin embargo si el estudio incluyera sólo la mitad de pacientes entonces existiría un 50% de probabilidad de fallar en alcanzar 2P<0.01 ( y 28% de probabilidades de fallar en alcanzar 2p<0.05), lo que no es lo suficientemente bueno.

Efectos sobre otros puntos finales: Con un número tan grande de pacientes aleatorizados se podrá incluso determinar un efecto moderado en el número de pacientes que requieren transfusiones o la media de volumen por transfusión, como también cualquier efecto substancial en eventos vasculares no fatales (hemorrágicos u oclusivos).

Pacientes adultos con trauma y hemorragia significativa en curso o en riesgo de hemorragia significativa, dentro de las 8 horas de la lesión, con excepción de aquellos en quienes se considere que los agentes antifibrinolíticos están claramente indicados o claramente contraindicados.

Criterios de inclusión: Son elegibles para el estudio todos los pacientes con trauma y hemorragia significativa (presión sistólica menor de 90 mmHg y/o frecuencia cardíaca mayor de 110 por minuto), o aquellos que son considerados estar en riesgo de hemorragia significativa y están dentro de las 8 horas de la lesión si aparentan tener por lo menos 16 años. Aunque es permitido ingresar pacientes hasta 8 horas desde la lesion, cuanto antes el paciente pueda ser tratado mejor.

Criterios de exclusión: El criterio fundamental de elegibilidad es la "incertidumbre" del medico responsable sobre si utilizar o no un agente antifibrinolítico en un determinado adulto con hemorragia traumática. Los pacientes en quienes el médico responsable considere que existe una clara indicación para el uso de terapia antifibrinolítica no deberán ser aleatorizados. Así mismo, los pacientes en quienes se considere que existe una clara contraindicación de la terapia antifibrinolítica (como, por ejemplo, aquellos con evidencia de coagulación intravascular diseminada trombótica) no deberán ser aleatorizados. Son elegibles para la aleatorización y considerados para el estudio todos aquellos pacientes en quienes el medico responsable está sustancialmente indeciso si utilizar o no un antifibrinolítico. No existen otros criterios pre-especificados de exclusión.

La heterogeneidad de los pacientes incluidos en un estudio como éste es particularmente una fortaleza en términos del análisis. Si una amplia gama de pacientes son aleatorizados, entonces puede ser posible que un estudio tan grande como éste ayude a determinar que tipo particular de paciente (si es que alguno) es el que, más probablemente, se beneficie con el tratamiento.

Consideraciones especiales de elegibilidad: Ninguna. La exclusión rutinaria de pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica es innecesaria en el contexto de una hemorragia aguda severa, a no ser que el médico responsable considere que esto es una contraindicación definitiva. Un pequeño resumen con los detalles de los pacientes evaluados pero no aleatorizados será asentado en un registro de pacientes evaluados en cada uno de las unidades colaboradoras.

ALEATORIZACION TELEFONICO
O NO TELEFONICO

ÁCIDO TRANEXÁMICO

Los pacientes con un trauma significativo pueden presentar alteración de la conciencia y estar incapacitados para dar un consentimiento informado apropiado. En esta situación de emergencia no sería conveniente, desde el punto de vista médico, retrasar el comienzo del tratamiento. El consentimiento deberá ser obtenido de un representante legal personal o bien de un representante legal profesional, donde esto sea relevante. Los requerimientos de los comités de ética relevantes deberán ser cumplidos en forma permanente. En todos los paquetes de las medicamentos estará disponible una hoja con información sobre el estudio.

Aleatorización

Los pacientes elegibles para inclusión deben ser aleatorizados y el tratamiento iniciado tan pronto como sea posible. La aleatorización tomará sólo cerca de 2 minutos se realizará a través de un servicio telefónico gratuito que funcionará las 24 horas. El formulario de ingreso del paciente muestra las preguntas que serán realizadas telefónicamente por el operador antes de la alocación del paquete de tratamiento. Luego, a través de la computadora del estudio, se asignará en forma aleatorizada un número que identificará uno de los paquetes de tratamiento del CRASH 2 guardados en el departamento de emergencia. Si la aleatorización telefónica no es posible se utilizará un sistema local de paquetes. En estos hospitales la información basal será recogida en el formulario de ingreso al estudio y se tomará el siguiente paquete (según numeración) en forma consecutiva de una caja de 8 paquetes. Una vez que el paciente ha sido aleatorizado, queremos saber la evolución del paciente en el hospital, inclusive si el tratamiento del estudio fue interrumpido o inclusive si no fue administrado en realidad.

Each Cada paquete de tratamiento del CRASH 2 contiene:

• 4 ampollas de 500 mg de ácido tranexámico o placebo
• 1 bolsa de 100mL de 0.9% Na Cl (para utilizar con la dosis de carga)
• Adhesivos (para pegarlos en las bolsas de infusión y en las notas médicas de los pacientes)
• Hoja con información para el paciente y el formulario del consentimiento informado
• Formulario de evolución

Si un evento adverso, serio e inesperado (EASI), ocurriese y se sospechase que estuviere relacionado con la medicina del estudio, se debe registrar este evento llamando telefónicamente al servicio de aleatorización de 24 horas, que a su vez informará al centro coordinador de Londres. El Centro Coordinador se comunicará entonces con usted dentro de las 24 horas de manera que se pueda completar un reporte escrito del EASI.

En general los eventos vasculares, tales como embolia de pulmón, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, sangrado gastrointestinal y falla multiorgánica no necesitan ser reportados de esta manera ya que algún incremento en su incidencia puede ser esperada con los agentes antifibrinolíticos. De la misma manera, los diversos eventos médicos que son esperados en pacientes con lesiones severas no necesitan ser reportados telefónicamente. Sin embargo, todos esos eventos son rutinariamente monitoreados en los pacientes a través del formulario de evolución.

En general no debería haber necesidad de revelar el tratamiento asignado. Si alguna contraindicación a la terapia antifibrinolítica apareciera luego de la aleatorización (por ejemplo: evidencia clínica de trombosis) simplemente se debe suspender el tratamiento del estudio. La revelación deberá solo ser realizada en aquellos raros casos en los que el médico cree que el manejo clínico del paciente depende en forma importante del conocimiento de si el paciente recibió antifibrinolítico o placebo. En estos pocos casos en que una revelación urgente es considerada necesaria, se deberá realizar un llamado telefónico al servicio de aleatorización, dar el nombre del médico que autoriza la revelación y el número del paquete de tratamiento, entonces se le informará si el paciente recibió antifibrinolítico o placebo.

Medición del resultado obtenido

La medida de resultado primario es: Muerte intrahospitalaria dentro de las cuatro semanas de la lesión (las causas de muerte serán descritas para evaluar si las muertes fueron debidas a hemorragia u oclusión vascular).

Las medidas de resultado secundarias serán: productos de transfusión sanguínea recibidos, número de unidades de productos sanguíneos transfundidos, intervención quirúrgica y la ocurrencia de episodios tromboembólicos (accidente cerebrovascualar, infarto de miocardio, embolia pulmonar, evidencia clínica de trombosis venosa profunda)

Recolección de datos: Las muertes hospitalarias, los requerimientos de transfusión, las complicaciones y la recuperación a corto plazo serán registradas en el formulario de evolución (Apéndice 3), el cual puede ser completado enteramente de las historias clínicas hospitalarias sin necesidad de realizar estudios adicionales. El formulario de evolución debe ser completado en el momento de la muerte, al alta o luego de 4 semanas de la aleatorización, lo que ocurra primero.

Las comparaciones del resultado primario serán realizadas comparando a todos aquellos pacientes que fueron asignados a tratamiento antifibrinolítico versus aquellos asignados a placebo con base en la "intención de tratar". Los análisis serán estratificados tomando en cuenta el tiempo desde la lesion hasta el inicio del tratamiento (menos de una hora, una a tres horas, mas de tres horas), en la severidad de la hemorragia, evaluado a través del tiempo de relleno capilar (0-2, 3-4, >=5 segundos) y la presión sistólica (<75, 76-89, >89 mmHg). También se realizarán comparaciones en el riesgo de transfusión de productos sanguíneos, necesidad de operación y complicaciones tromboembólicas.