CRASH 2 çalışması, antifibrinolitik ajan olarak traneksamik asidin erken uygulanmasının, ölüm, vasküler olaylar ve transfüzyon gereksinimi üzerine etkilerini araştıran geniş, pragmatik, randomize plasebo kontrollü bir çalışmadır. Şiddetli kanaması olan veya ciddi kanama riski olduğu düşünülen, yaralanmanın ilk 8 saati içinde gelmiş erişkin travma hastaları; sorumlu doktor herhangi bir nedenle antifibrinolitik ajan uygulamak veya uygulamamak konusunda emin değilse çalışma için uygun hastalardır. Çalışmaya katılan her acil serviste, numaralandırılmış ilaç ve plasebo paketleri bulundurulacaktır. Randomizasyon, 24 saat ücretsiz aranabilen randomizasyon servisi yoluyla sağlanacaktır. Bu konuşma sadece bir veya iki dakika sürecektir ve sonuçta randomizasyon servisi, uygulanacak tedavi paketinin numarasını belirleyecektir. Telefonla randomizasyonun mümkün olmadığı hastanelerde, randomizasyon, ardışık numaralandırılmış tedavi paketlerinden sıradakı numara kullanılarak yapılacaktır. Herhangi bir ek test gerekli değildir ancak; 1 ay sonra veya hasta taburcu olduğunda veya öldüğünde (hangisi önce olursa) kısa bir form doldurulacaktır.

Bir çalışmada gereken hasta sayısını iki temel faktör belirler. Bu faktörler; tahmin edilen olay hızı ve tedavi etkisinin büyüklüğüdür.

Tahmin edilen olay hızı: Tıbbi Araştırma Konseyi`ne bağlı yürütülen (Medical Research Council, MRC) ve kafa travmalı olgulara steroid uygulamasının araştırıldığı CRASH çalışmasında toplam ölüm riski %20 bulunmuştur [ref.14]. MRC CRASH çalışması travma hastalarında yapılan en büyük uluslararası randomize kontrollü çalışmadır ve CRASH 2 çalışması için de benzer ölüm riski beklemek mantıklı olacaktır.

Belirlenebilecek tedavi etkisinin boyutu: Traneksamik asit gibi basit ve kolay uygulanabilir bir tedavi müdahalesi ile ortaya çıkacak %2 oranında sağkalım artışı bile, ilacı uygulamaya değer kılacaktır. Bu nedenle çalışma bu büyüklükte bir yararlı etkiyi belirleyebilecek şekilde planlandı.

Örnek büyüklüğü: Eğer gerçek mortalite farkı %18'e karşı; %20 olarak gerçekleşiyorsa; 20.000 hasta içeren bir çalışmada 2P<0,01 değerine ulaşma şansi %85 kadar olacaktir (ve 2P<0,05 değerine ulaşma şansı %95`tir). Eğer çalışma yarısı kadar büyük ise 2P<0,01 değerine ulaşamama şansı %50 olacaktır (ve %28 olasılıkla 2p<0,05'e ulaşamama şansı) ki bu yeterince iyi değildir.

Diğer sonuçlara etkiler: Böyle çok sayıda hasta randomize edildiginde, transfüzyon gerektiren hasta sayısı üzerinde veya hasta başına ortalama tranfüze edilen hacim üzerinde ılımlı düzeyde bir etki bile oldukça doğru olarak saptanabilir. Ölümcül olmayan hemorajik veya tıkayıcı vasküler olaylar üzerine anlamlı etkiler de bu yolla saptanabilir.

Antifibrinolitik ajanların kesin endike ve kesin kontrendike olduğu hastalar dışarıda bırakılarak; yaralanmanın ilk 8 saati içinde bulunan, ciddi kanaması veya kanama riski olan erişkin travma hastaları.

Çalışmaya alma kriterleri: Devam eden ciddi kanaması olan (sistolik kan basıncı: 90 mmHg'nın altında ve/veya kalp hızı 110/dk'nın üzerinde olan) veya ciddi kanama riski olduğu düşünülen ve yaralanmanın ilk 8 saati içinde olan 16 yaş ve üzerinde görünen tüm travma hastaları çalışmaya alınmak için uygundur. Yaralanmanın ilk 8 saatinde giriş uygunsa da, hastalar ne kadar erken tedavi edilebilirse o kadar iyidir.

Dışlama kriterleri: Temel uygunluk kriteri; travmatik kanaması olan erişkin hastada, sorumlu doktorun, antifibrinolitik kullanmak veya kullanmamak konusunda 'kararsız' olmasıdır. Sorumlu doktorun, antifibrinolitik tedavi için kesin endikasyon koyduğu hastalar randomize edilmemelidir. Benzer şekilde, antifibrinolitik tedavinin kesin kontrendike olduğu hastalar (örneğin trombotik dissemine intravasküler koagülasyonun klinik bulguları olan hastalar gibi) randomize edilmemelidir. Sorumlu doktorun antifibrinolitik kullanmak konusunda kararsız olduğu (emin olmadığı) tüm hastalar randomizasyon için uygundur ve çalışmaya alınacaktır. Önceden belirlenmiş başka bir dışlama kriteri yoktur.

Böyle bir çalışmada alınan hastaların heterojen niteliği analiz açısından özel bir güç sağlayacaktır. Eğer bunun gibi gerçekten büyük bir çalışmada çok çeşitli hastalar randomize edilebilirse hangi özel hasta gruplarının tedaviden en çok yarar gördüğü saptanabilecektir.

Özel Uygunluk Koşulları: Yoktur. Akut şiddetli kanama durumunda tromboembolik hastalık öyküsü olan hastaların rutin olarak dışlanması (sorumlu doktor bu hastaları kesin kontrendike grubuna dahil etmediği sürece) gerekli değildir. Değerlendirilen fakat çalışma için randomize edilmeyen hastalara ilişkin ayrıntılar kısaca her merkezde Hasta Kayıt Formuna kaydedilecektir.

RANDOMİZASYON İÇİN ARA YA DA
‘KAĞIT UZERINDE RANDOMİZE ET’

TRANEKSAMİK ASİT

Ciddi kanaması olan hastalarda bilinç bozukluğu olabilir ve çalışma için uygun şekilde izin veremeyebilir. Böyle acil durumlarda tedaviyi geciktirmek tıbbı olarak uygun olmayabilir. Bu durumlarda, hastanın yasal vasisinden veya konu ile ilgili profesyonel temsilcilerden izin alınabilir. Böyle zamanlarda ilgili etik kurul gerekliliklerine sadık kalınacaktır. Çalışmaya katılacak hastalar için tüm ilaç paketlerinde bir bilgi formu olacak; ek olarak yasal temsilci izni için bir form bulunacaktır (sadece AB ülkelerinde).

Randomizasyon 

Çalışma için uygun hastalar, olabildiğince çabuk randomize edilmeli ve çalışma tedavisi başlatılmalıdır. Randomizasyon 24 saat ücretsiz servis aranarak sadece 2 dakika kadar süren bir işlemle yapılacaktır. Hasta giriş formu; telefon operatörünün, hastanın tedavi paketini belirlemeden önce soracaği sorulari içermektedir. Sonra çalışma bilgisayarı, ilgili acil serviste depolanmiış bulunan CRASH 2 tedavi paket numaralarından, rasgele bir numara verecektir. Eğer telefonla randomizasyon mümkün değilse lokal paket sistemi kullanılacaktır. Bu tip hastanelerde bilgiler çalışma giriş formunda toplanacak, ve 8 paketlik kutudan bir sonraki ardışık numaralandırılmış tedavi paketi alınacaktır. Hasta randomize edildikten sonra, tedavi kesilse veya verilmese bile, hastanın hastanedeki sonuçları izlenecek ve kaydedilecektir.

Her CRASH 2 tedavi paketi aşağıdakileri içerir:

• 4 x 500 mg Traneksamik Asit veya plasebo ampülleri
• 1 x 100mL SF (yükleme dozu ile kullanmak için)
• Yapışkanlı etiketler (infüzyon seti üzerine ve hasta izlem dosyalarına yapıştırmak için)
• Hasta bilgilenme kitapçığı ve Onam formları
• Hasta sonlanım formu

Eğer beklenmeyen bir etki (BCŞYE) gelişirse ve bu etkinin çalışma ilacına bağlı olduğu düşünülürse, Londra'daki Koordinasyon Merkezi'ni bilgilendirecek olan 24-saat randomizasyon merkezi aranarak kaydedilmelidir. Koordinasyon Merkezi yazılı bir BCŞYE raporunu tamamlayabilmek için 24 saat içinde sizinle bağlantı kuracaktır.

Genel olarak, pulmoner emboli, derin ven trombozu, strok, miyokard enfarktüsü, gastrointestinal kanama ve multiorgan yetmezliği gibi vasküler olayların bu yolla raporlanmasına gerek yoktur, çünkü antifibrinolitik ajanlarla bunların insidansında bir miktar artış beklenebilir. Benzer şekilde, ciddi travma hastalarında beklenebilecek çeşitli tıbbı olayların telefonla bildirilmesi gerekmez. Bununla birlikte, bu gibi durumlar, tüm hastalarda rutin olarak sonlanım formlarına işlenir.

Genel olarak uygulanan tedaviye ilişkin körlüğün kaldırılmasına gerek yoktur. Eğer randomizasyon sonrası antifibrinolitik tedavi kontrendikasyonları gelişirse (örn, trombozun klinik bulguları), çalışma tedavisi sonlandırılır. Doktorun klinik yönetiminde, hastanın aldığı tedaviyi (antifibrinolitik veya plasebo) bilmesinin önemli olduğu nadir olgularda körlüğün kaldırılması gerekmektedir. Körlüğün kaldırılmasının acilen gerektiği bu nadir olgularda, randomizasyon merkezi aranmalı; doktorun adı ve tedavi paket numarası verilmelidir. Daha sonra arayana hastanın antifibrinolitik mi yoksa plasebo mu aldığı söylenecektir.

Sonlanim Ölçütleri

Primer sonlanım ölçütü: Yaralanmanın ilk 4 haftasında hastanede ölüm (Ölümlerin kanamaya mı, vasküler okluzyona mı bağlı olduğu tanımlanacaktır).

İkincil sonlanım ölçütleri: Kan ürünü transfüzyonu, transfüze edilen kan ürünü sayısı, cerrahi girişim ve tromboembolik epizod oluşumu (strok, miyokardiyal infarktüs, pulmoner emboli, derin ven trombozu klinik bulgusu).

Veri toplama: Hastane içi ölümler, transfüzyon gereksinimleri, komplikasyonlar ve kısa dönem iyileşme sonlanım formuna kaydedilir; bu bilgiler hastane kayıtlarından tamamlanabilir, ekstra testlere gereksinim yoktur. Sonuç formu; ölüm veya taburculuk durumunda veya randomizasyondan 4 hafta sonra doldurulur (hangisi önce olursa).

Hastalar için çalışmanın sonlandırılması: Randomizasyondan sonra 4 hafta içinde ölüm veya taburculuk (hangisi önce olursa).

Antifibrinolitik tedavi alanlarla plasebo alanlar primer sonlanım ölçütü açısından karşılaştırılacaktır. Analizler; yaralanmadan tedavinin başlangıcına kadar geçen süre (bir saatten az, bir ile üç saat arası, üç saatten fazla), kapiller dolum zamanı ile değerlendirilecek kanama şiddeti (0-2, 3-4, >=5 saniye) ve sistolik kan basıncı (<75, 76-89, >89 mmHg) açısından sınıflandırılacaktır. Karşılaştırma aynı zamanda kan ürünleri transfüzyon riski, operasyon gereksinimi ve tromboembolik komplikasyonlarda da yapılacaktır.