CRASH 2 é um grande ensaio clínico randomizado com controle placebo sobre os efeitos da administração precoce do agente antifibrinolítico ácido tranexâmico sobre o óbito, eventos vasculares e necessidade de transfusão. Elegíveis para participar do estudo são adultos vítimas de traumatismo que estão nas primeiras 8 horas pós-trauma e que possuem ou hemorragia importante ou que são considerados como sob risco de hemorragia importante, no caso do médico responsável estar, por qualquer motivo, consideravelmente incerto se usar ou não um agente antifibrinolítico. Pacotes numerados com a droga ou o placebo estarão a disposição em cada unidade de emergência participante. A randomização implicará em telefonar a um serviço gratuito funcionando 24h/dia. O telefonema deverá durar somente um ou dois minutos, ao final do qual será especificado qual pacote numerado de tratamento deverá ser usado. Para os hospitais onde a randomização por telefone não é factível, a alocação aleatória se dará utilizando o subseqüente pacote numerado de tratamento. Nenhum exame extra é necessário, a não ser o preenchimento de um formulário curto após um mês, ou em ocasião da alta ou do óbito (o que acontecer primeiro).

Em um ensaio clínico, são dois os principais fatores que determinam o número necessário de pacientes. Eles são a taxa estimada de eventos e o tamanho do efeito do tratamento.

Taxa estimada de eventos: No ensaio clínico CRASH do Conselho de Pesquisa Médica (MRC) sobre corticosteróide em traumatismo encefálico, o risco geral de morte foi de 20%.[ref 14] CRASH do MRC foi o maior ensaio clínico randomizado com controle em pacientes poli-traumatizados e seria razoável esperar um risco de morte semelhante no CRASH 2.

Tamanho do efeito do tratamento que deveria ser detectável: Para uma intervenção tão simples e prática como o uso de ácido tranexâmico, uma melhora de 2% na sobrevida já representaria um benefício que vale a pena. O presente ensaio foi planejado para detectar um benefício desse tamanho.

Tamanho amostral: Se a diferença real entre as mortalidades for de 20% contra 18% haverá, então, uma chance de aproximadamente 85% que um ensaio clínico envolvendo 20.000 pacientes alcançará 2P<0,01 (e uma chance de 95% que ele alcançará 2P<0,05). Se, no entanto, o estudo for somente com 10.000, então haveria uma chance de 50% de não alcançar 2P<0,01 (e uma chance de 28% de não alcançar 2p<0,05), o que não seria suficientemente bom.

Efeito sobre outros desfechos: Com um número tão grande de indivíduos randomizados, mesmo um efeito moderado no número de pessoas que necessitarão transfusão ou no volume médio por transfusão irá ser determinados de forma muito precisa, assim como qualquer efeito sobre eventos vasculares não-fatais (hemorragia ou oclusão).

Pacientes adultos vítimas de traumatismo com hemorragia presente importante ou sob risco de hemorragia importante, até 8 horas depois do traumatismo, exceção feita àqueles para os quais agentes antifibrinolíticos sejam considerados claramente indicados ou contra-indicados.

Critérios de inclusão: São elegíveis a entrar no ensaio clínico todos os pacientes que pareçam ter mais de 16 anos e que forem vítimas de traumatismo com hemorragia importante presente (pressão sangüínea sistólica menor que 90 mmHg e/ou freqüência cardíaca maior que 110 batimentos por minuto), ou que sejam considerados como sob risco de vir a ter hemorragia importante, e encontram-se nas primeiras 8 horas após o traumatismo. Mesmo que a entrada é permitida nas primeiras 8 horas, quanto antes o os pacientes forem tratados, tanto melhor.

Critérios de exclusão: O critério fundamental de elegibilidade é a 'incerteza' do médico responsável em usar ou não um agente antifibrinolítico em um determinado adulto com hemorragia traumática. Pacientes para os quais o médico responsável considera existir clara indicação para terapia antifibrinolítica não devem ser randomizados. Da mesma forma, pacientes para os quais considera-se clara a contra-indicação de terapia antifibrinolítica (como por exemplo, aqueles com evidência clínica de coagulação intravascular trombótica disseminada) não devem ser randomizados. Quando o médico responsável estiver consideravelmente incerto se usar ou não um antifibrinolítico, todos esses pacientes são elegíveis para a randomização e deveriam ser considerados para o ensaio. Não há outros critérios de exclusão pré-específicos.

A heterogeneidade dos pacientes que entram num ensaio como este é uma força no que diz respeito à análise. Se uma grande gama de pacientes for randomizada, então é mais provável que um ensaio grande como este consiga determinar quais tipos específicos (se houver algum) de pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar com o tratamento.

Considerações especiais quanto à elegibilidade: Nenhuma. A exclusão rotineira de pacientes com história de doença trombo-embolítica é desnecessária em uma situação de hemorragia aguda grave, a não ser que o médico responsável considere-os uma contra-indicação categórica. Detalhes resumidos sobre os pacientes avaliados, mas não randomizados no ensaio serão anotados num registro de triagem de pacientes, presente em cada unidade colaboradora.

RANDOMIZAÇÃO TELEFONICO
OU ELECTRONICO

ÁCIDO TRANEXÂMICO

Pacientes com traumatismo importante podem ter a consciência acometida e podem estar incapazes de dar um consentimento adequadamente. Nesta situação de emergência pode não ser apropriado do ponto de vista médico atrasar o início do tratamento. Consentimento será obtido de um representante legal, quer pessoal, quer profissional quando relevante. Os requerimentos do comitê de ética pertinentes serão sempre seguidos. Um folheto informativo para pacientes sobre o estudo estará disponível em todos os pacotes de medicação, juntamente com um formulário para Consentimento Legal Representativo (para os casos da Comunidade Européia - [Portugal]).

Randomização 

Os pacientes elegíveis para inclusão deveriam ser randomizados, e o tratamento estudado deveria começar o mais cedo possível. Randomização é feita por telefone através de um serviço 24-horas, de ligação gratuita, processo que leva não mais de 2 minutos. O formulário de entrada do paciente mostra as perguntas que o telefonista fará antes de alocar o pacote de tratamento. O computador do estudo irá indicar de forma aleatória um número de pacote de tratamento que irá identificar um dos pacotes de tratamento CRASH 2 guardadas na unidade de emergência. Se a randomização via telefone não for factível, será utilizado um sistema local de pacotes. Nesses hospitais, informações serão coletadas no formulário de entrada do estudo e o pacote de tratamento numerado consecutivo será retirada de um caixa com oito pacotes. Uma vez que o paciente estiver randomizado, desejaremos certamente conhecer o desfecho no hospital, mesmo que o tratamento do ensaio clínico vem a ser interrompido ou não tenha sido realmente.

Cada pacote de tratamento CRASH 2 contem:

• 4 x 500 mg ampolas de Ácido Tranexâmico ou placebo
• 1 x 100mL bolsas de 0.9% NaCl (para uso na dose de ataque)
• Etiquetas (para serem coladas nas bolsas de infusão e no prontuário do paciente)
• Folhetos de informação ao paciente e formulários de consentimento
• Formulário de entrada do paciente e formulário de desfechos

Se uma séria reação adversa suspeita inesperada ocorrer e for atribuída à droga em estudo, isso deveria ser registrado através de telefonema ao serviço 24-horas de randomização, que irá informar a Central Coordenadora em Londres. A Central Coordenadora irá contatá-los dentro de 24 horas para poder completar um relatório escrito de sérios eventos adversos suspeitos inesperados.

Em geral, eventos vasculares como embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, AVC, infarto do miocárdio, sangramento gastro-intestinal e falência de múltiplos órgãos não precisam ser comunicados nesta maneira porque um certo aumento na suas incidências poderia ser esperado com agentes antifibrinolíticos. Da mesma forma, os vários eventos clínicos que podem ser esperados em pacientes poli-traumatizados graves não precisam ser referidos por telefone. No entanto, todos esses eventos estarão sendo monitorizados em todos os pacientes através do formulário de desfecho.

Em geral não deveria haver necessidade de se quebrar o mascaramento de tipo de tratamento alocado. Se alguma contra-indicação à terapia antifibrinolítica se desenvolver após a randomização (ex.: evidência clínica de trombose), o tratamento do ensaio clínico deveria simplesmente ser interrompido. Quebra do mascaramento deveria acontecer somente nos raros casos em que o médico acredita que a condução clínica depende de forma importante do conhecimento se o paciente recebeu antifibrinolítico ou placebo. Nesses raros casos, quando uma quebra urgente de mascaramento for considerada necessária, o serviço de randomização deverá ser contatado via telefone, fornecendo o nome do médico que autoriza a quebra do mascaramento e o número do pacote de tratamento. Será fornecido, então, à pessoa que telefona a informação sobre o tipo de tratamento que o paciente recebia (antifibrinolítico ou placebo).

Medidas de desfecho

As medidas primárias de desfecho são: Óbito no hospital dentro de quatro semanas após o trauma (causas de morte serão descritas para se avaliar se óbitos foram devido à hemorragia ou oclusão vascular).

As medidas secundárias de desfecho são: recebimento de transfusão de sangue ou derivados, o número de unidade de sangue ou derivados transfundidos, intervenção cirúrgica, e ocorrência de episódios trombo-embolíticos (AVC, infarto do miocárdio, embolismo pulmonar, evidência clínica de trombose venosa profunda).

Coleta de datos: Óbitos intra-hospitalares, necessidade de transfusão, complicações e internação de curto prazo serão registrados no formulário de desfecho, que pode ser preenchido totalmente a partir do prontuário hospitalar - nenhum exame extra é necessário. O formulário de desfecho deverá ser preenchido em ocasião de morte, alta ou quatro semanas após a randomização, dependendo do que acontecer primeiro.

Final do ensaio clínico para os pacientes: Óbito, alta ou quatro semanas após a randomização, dependendo do que acontecer primeiro.

As medidas primárias de desfechos serão comparadas: de um lado todas aqueles alocados ao tratamento antifibrinolítico versus aqueles alocados placebo, de acordo com a 'intenção de tratamento'. As análises serão estratificadas conforme o intervalo de tempo entre o traumatismo e o início do tratamento, (menos de uma hora, de uma a três horas, mais de três horas), gravidade da hemorragia, avaliada através do tempo de enchimento capilar (0-2, 3-4, >=5 segundos) e pressão sanguínea sistólica (<75, 76-89, >89 mmHg). Também serão comparados os riscos de transfusão de produtos sangüíneos, necessidade de cirurgia e complicações trombo-embólicas.